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　　2016年2月，毛晓彤首次参与央视元宵晚会并担任开场秀表演嘉宾，与颜丹晨演唱歌曲《采茶扑蝶》;8月22日，都市爱情偶像剧《微微一笑很倾城》首播，毛晓彤在剧中饰演热情爽朗的赵二喜，该剧在播出后网络播放量则突破了100亿次，并引发了颇高的网络热议度和媒体关注度，而毛晓彤个人在剧中的表现也获得了广泛好评;11月11日，古装戏《锦绣未央》首播，毛晓彤首次挑战反派角色，饰演内心隐忍腹黑且工于心计的李常茹;同年，毛晓彤还主演古装剧《大漠骠骑—霍去病》，并在剧中饰演擅长武术的女将军蓁娥;12月20日，在《醉+拍档》中，毛晓彤饰演干练女交警。

　　2017年1月1日，毛晓彤获得国剧盛典荧幕魅力演员奖;随后，都市商战爱情剧《不得不爱》在爱奇艺首播，毛晓彤在剧中饰演金领丽人姚瑶 ;2月10日，青春派系列第三部曲《谁的青春不叛逆》开机拍摄，毛晓彤饰演都市知性白骨精唐诗;6月10日，由毛晓彤领衔主演的古装剧《画江湖之不良人》在北京昌平开机拍摄，其在剧中饰演清丽脱俗、独有傲然骨气的侍女姬如雪;9月11日，毛晓彤主演的都市青春励志偶像剧《美味奇缘》首播，她在剧中饰演了性格开朗、坚持梦想不畏前行的美食节目编导宋佳茗，同时演唱剧中插曲《遥远的诺言》。